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近日，中国科学院上海有机化学研究所郑超/游书力/梅天胜研究员成功实现了电化学条件下钴催化不对称还原交叉偶联反应，为芳基-芳基/芳基-烯基轴手性化合物的合成提供了新途径。理论计算表明在第一步氧化加成过程中两个芳基亲电试剂活性差别比较小，生成的缺电子芳基三价钴物种比富电子芳基三价钴的还原电势高，更容易在阴极还原得到相应的一价钴物种；带有配位基团的底物难以进行第二次氧化加成，选择性的还原三价钴物种和选择性的第二次氧化加成是实现高化学选择交叉偶联的关键
轴手性双芳基结构普遍存在于具有生物活性的天然产物、手性配体、材料和有机催化剂中。研究人员对轴手性双芳基化合物的合成进行了大量的研究。其中，Suzuki偶联反应是一种常用且高效的方法去合成轴手性化合物，但其中贵金属钯的使用，以及芳基金属/硼试剂的使用限制了其应用（图1a）。而近年来3d过渡金属催化的还原偶联反应已经成为构建C–C键的一种强有力的手段。尽管有很多课题组在从事相关方向的研究并取得了很好的结果，但目前通过还原偶联策略构建轴手性双芳基化合物仅限于芳基卤代物的自偶联。由于两种C(sp2)-亲电试剂的反应活性相似，两种不同芳基亲电试剂的对映选择性还原交叉偶联反应尚未实现（图1b）。
最近，中国科学院上海有机化学研究所金属有机化学国家重点实验室梅天胜课题组利用镍催化和电化学相结合的方法，发展了一种芳基溴代物的还原自偶联反应，以较高的收率和对映选择性的得到了BINOL骨架的轴手性化合物。在此基础上，作者设想如果利用不同电性的亲电试剂分别和低价金属去氧化加成，那么生成的芳基金属物种的氧化还原电位也会有差异。因此，可以通过阴极选择性还原芳基钴(III)物种来实现两种不同芳基卤化物的化学和对映选择性还原交叉偶联（图1c)。首先，由于酯基的弱配位性和吸电子性会导致一价钴对芳基溴代物和碘代物的氧化加成速率差别减小，从而使中间体B和C具有相似的反应生成速率。而芳基钴物种中芳基可以作为金属中心的配体，直接决定芳基钴物种的还原电位。而2位是酯基的芳基物种相较于2位是苄醚的芳基物种更缺电子，这会导致氧化加成中间体B可以优先还原为D并参与接下来的基本步骤。这在很大程度上消除了中间体C对偶联反应的干扰。第三，由于配位饱和，中间体D中的酯基不能与钴配位，这会导致第二步氧化加成的速率只取决于芳基卤代物活性，即所得到的芳基钴物种D将优于氧化加成到碘化芳基2a；双芳基钴F经还原消除后，可在手性配体存在下形成双芳基轴手性化合物3a。
作者首先以CoI2 为催化剂，卤代物1a，2a为底物，恒流1 mA电解，考察了不同取代基的吡啶恶唑啉配体（图2）。当吡啶6位取代基为环己基时，可以以91%的对映选择性得到目标产物3a。随后，作者考察了卤代物2位取代基电性对反应收率和选择性的影响。可以观察到两个卤代物2位取代基全是吸电子取代基/给电子取代基都会导致收率和选择性降低。羰基取代基和苄醚取代基组合得到的结果并不理想，当取代基是酯基（1a）和苄醚取代基时（2a）能以72%的收率，91% ee，20：1的交叉/自偶联选择性得到目标化合物3a。当使用锰粉作为还原剂或者氯化镍替代碘化钴时，均会导致收率和选择性的降低。
得到最优反应条件后，作者研究了电还原交叉偶联反应的底物范围（图3，图4）。可以观察到各种取代基如烷基，给电子基（甲氧基），吸电子基（酯基），烯基，芳基等取代基都可以适应此反应条件，值得一提的是，当6位取代基位环烷烃或者芳基时会导致化学选择性的下降，7位存在取代基时则会导致对映选择性的下降。X射线al的绝对R构型（图3）。此外，该反应还可用于芳基-烯基轴手性化合物的合成（图4）；给电子基，吸电子基，烯基，芳基，卤素等等都可以很好地兼容（55%–96%收率）。当6位取代基为4-甲基苯基取代基时，可以以99% ee得到目标产物。
8（图5a）。配合物8在循环伏安图中表现出两个还原峰（–1.55 V vs Fc+/Fc0和–1.69 V），这可能分别属于Co(II)和配体单配位以及双配位物种的还原峰。在配合物8的DMAc溶液中加入1a和2a，与2a相比，加入1a后Co(II)的还原峰增加更大（图5b），说明1a第一次氧化加成的反应活性高于2a。配体与产物的ee值呈线c），表明单个配体配位的钴物种可能是产物对映选择性的决定步骤。质子化淬灭实验也说明1a第一次氧化加成的反应活性高于2a。此外，该反应可以进行克级反应制备（图5f）。而从容易获得的芳基卤化物出发，仅用两步就得到了3x，与传统方法合成3x需要五步相比也证明了该反应的实用性。
通过理论计算也进一步表明（图 6），芳基溴和芳基碘代物的氧化加成形成的过渡态TS1 (23.7 kcal/mol)和TS2 (24.6 kcal/mol)之间的能量差相对较小 (0.9 kcal/mol)。可能归因于两个原因。一是TS1中酯基的螯合作用，二是TS2中SN2型C-I键断裂导致的不利几何畸变。因此，最初的氧化加成步骤可能不会导致较高的化学选择性。而两电子还原生成芳基Co (I)配合物(INT2到INT3和INT4到INT5)的吉布斯自由能变化差为负7.7 kcal/mol，这相当于约0.17 V的电位差，即在电化学还原条件下芳基Co (I)配合物INT3更有利于形成，这可能是化学选择性的来源。
该工作以Research Article的形式发表在CCS Chemistry。中国科学院上海有机化学研究所博士徐仕硕，裘晖，博士后王振华，谢培培为共同第一作者，郑超研究员、游书力研究员和梅天胜研究员为共同通讯作者，特别感谢科技部、国家自然科学基金委、中国科学院战略先导项目和宁波市自然科学基金项目的资助 。